AVVERTENZE
Reazioni anafilattiche possono verificarsi soprattutto nelle pazienticon ipersensibilita' nota alle gonadotropine. La prima iniezione di medicinale deve essere eseguita sempre sotto la diretta supervisione diun medico e in un contesto dotato di strutture per la rianimazione cardiopolmonare. La prima iniezione di farmaco deve essere eseguita sottola diretta supervisione di un medico. Solo le pazienti motivate, addestrate e ben informate possono autoiniettarsi il farmaco. Prima delleautoiniezioni si deve illustrare alla paziente come eseguire un'iniezione sottocutanea, mostrando dove e' possibile effettuare l'iniezione ecome preparare la soluzione da iniettare. Prima di iniziare il trattamento si deve esaminare correttamente l'infertilita' della coppia e sidevono valutare le eventuali controindicazioni per la gravidanza. Inparticolare, le pazienti devono essere controllate per verificare la presenza di ipotiroidismo, insufficienza adrenocorticale, iperprolattinemia e tumori ipofisari o ipotalamici per le quali sono previsti trattamenti appropriati e specifici. Sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS): prima del trattamento si devono eseguire una valutazione ecografica dello sviluppo follicolare e la determinazione dei livelli di estradiolo; gli stessi parametri devono essere tenuti sotto controllo a intervalli regolari durante il trattamento. Cio' riveste una particolare importanza all'inizio della stimolazione. Oltre allo sviluppo di unnumero elevato di follicoli, puo' accadere che i livelli di estradioloaumentino molto rapidamente, per esempio se i livelli di estradiolo in 24 ore diventano piu' del doppio per due o tre giorni consecutivi, con il rischio di raggiungere valori eccessivamente alti. La diagnosi di iperstimolazione ovarica puo' essere confermata ecograficamente. Qualora si verifichi questa iperstimolazione ovarica indesiderata (che cioe' non rientra nell'iperstimolazione ovarica controllata dei programmi di riproduzione medicalmente assistita), si deve interrompere la somministrazione di medicinale. In tal caso si deve evitare la gravidanzarinunciando a somministrare l'hCG che, oltre all'ovulazione multipla,potrebbe indurre la sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS). I sintomi e i segni clinici della sindrome da iperstimolazione ovarica lieve sono dolore addominale, nausea, diarrea e ingrossamento da lieve amoderato delle ovaie e cisti ovariche. In rari casi si verifica una sindrome da iperstimolazione ovarica grave, che puo' essere potenzialmente fatale ed e' caratterizzata da grandi cisti ovariche (soggette a rottura), ascite, spesso idrotorace e aumento ponderale. In rare occasioni, puo' verificarsi tromboembolia venosa o arteriosa in associazionealla OHSS. Gravidanze multiple: nelle pazienti che si sottopongono a procedure con ART il rischio di gravidanze multiple e' correlato principalmente al numero di embrioni impiantati. L'incidenza di gravidanze eparti multipli e' piu' elevata tra le pazienti sottoposte a trattamento per l'induzione dell'ovulazione rispetto al concepimento naturale.La maggior parte dei concepimenti multipli e' gemellare. Per ridurre al minimo il rischio di gravidanza multipla, si raccomanda un attento monitoraggio della risposta ovarica. Interruzione di gravidanza: l'incidenza di aborti spontanei e' piu' elevata nelle pazienti trattate conFSH rispetto alla popolazione generale, ma e' simile all'incidenza chesi riscontra nelle donne con altri disturbi della fertilita'. Gravidanza ectopica: le donne che si sottopongono a pratiche di riproduzioneassistita, e soprattutto alla FIV, presentano spesso anomalie tubariche, per cui sussiste un maggior rischio di gravidanze ectopiche. E' quindi importante confermare ecograficamente la natura intrauterina dellagravidanza. Neoplasie del sistema riproduttivo: sono stati segnalaticasi di neoplasie ovariche e a carico di altri organi del sistema riproduttivo, benigne e maligne, in donne che si sono sottoposte a piu' regimi farmacologici per il trattamento dell'infertilita'. Non e' statoancora stabilito se il trattamento con gonadotropine aumenti il rischio di base di questi tumori nelle donne infertili. Malformazioni congenite: la prevalenza delle malformazioni congenite dopo ART puo' essereleggermente piu' elevata rispetto ai concepimenti spontanei. Si ritiene che questo sia dovuto alle differenze nelle caratteristiche genitoriali (es. eta' della madre, caratteristiche dello sperma) e a gravidanze multiple. Eventi tromboembolici: le donne con fattori di rischio generalmente riconosciuti per gli eventi tromboembolici, come anamnesi personale o familiare, obesita' grave (indice di massa corporea > 30 kg/m^2) o trombofilia, possono correre un maggior rischio di eventi tromboembolici venosi o arteriosi durante o dopo il trattamento con gonadotropine. In queste donne i benefici della somministrazione delle gonadotropine devono essere valutati rispetto ai rischi.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Gonadotropine ed altri stimolanti dell'ovulazione.
CONSERVAZIONE
Non conservare a temperatura superiore ai 25 gradi C; tenere il flaconcino e la siringa preriempita con il solvente nell'imballaggio esternoper proteggere il medicinale dalla luce.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita' alla menotropina o ad uno qualsiasi degli eccipienti;ingrossamento ovarico o cisti non correlate alla sindrome dell'ovaiopolicistico; sanguinamento ginecologico da causa non nota; carcinoma ovarico, uterino o mammario; tumori dell'ipotalamo o dell'ipofisi. Il medicinale e' controindicato ove non sia possibile ottenere una risposta efficace, per esempio: insufficienza ovarica primitiva; malformazioni degli organi sessuali incompatibili con la gravidanza; fibromi uterini incompatibili con la gravidanza.
DENOMINAZIONE
MERIOFERT (Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale).
ECCIPIENTI
Polvere: lattosio monoidrato. Solvente: soluzione di cloruro di sodioallo 0,9 %.
EFFETTI INDESIDERATI
La piu' importante reazione avversa verificatasi negli studi clinici con il medicinale e' l'iperstimolazione ovarica (OHSS) (correlata alladose), di solito lieve, con modesto ingrossamento ovarico, fastidio odolore addominale. In un solo caso la OHSS e' stata seria. Le reazioniavverse piu' frequenti con il prodotto sono state cefalea e distensione dell'addome, oltre a nausea, affaticamento, capogiro e dolore in sede di iniezione. Il seguente elenco mostra le principali reazioni avverse da farmaci (>1%) nelle donne trattate con il farmaco negli studi clinici, in base alla Classificazione Sistemica Organica (SOC) e alla frequenza. All'interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avversevengono presentate in ordine decrescente di serieta'. All'interno diogni SOC, le reazioni avverse sono elencate in ordine di frequenza, iniziando dalle reazioni piu' frequenti, secondo la seguente convenzione: Molto comune (>=1/10); comune (>=1/100, <=1/10); non comune (>=1/1.000, <=1/100); raro (>=1/10.000, <=1/1.000); molto raro (<=1/10.000), non nota. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea; comune:capogiro. Patologie gastrointestinali. Molto comune: distensione dell'addome; comune: fastidio addominale, dolore addominale, nausea. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune:dolore dorsale, sensazione di pesantezza. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Comune: sindrome da iperstimolazione ovarica, dolore pelvico, dolorabilita' mammaria. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: dolore in sededi iniezione, reazione in sede di iniezione, affaticamento, malessere,sete. Patologie vascolari. Comune: vampate di calore. Per descrivereuna determinata reazione si riporta il termine MedDRA piu' appropriato; non sono riportati i sinonimi o le condizioni correlate, che tuttavia devono essere presi in considerazione. Negli studi pubblicati, nellepazienti trattate con gonadotropine menopausali sono state osservatele seguenti reazioni avverse. Iperstimolazione ovarica di grave intensita' (OHSS) con notevole ingrossamento ovarico e formazione di cisti,dolore addominale acuto, ascite, versamento della pleura, ipovolemia,shock e disturbi tromboembolici. Torsione ovarica, di solito associataa casi gravi di OHSS. Sono stati segnalate rottura di cisti ovarichecon emorragia intraperitoneale, rottura di cisti con esito fatale. Sono state riportate reazioni allergiche anche con sintomi generalizzati,dopo trattamento con prodotti a base di gonadotropine. Le reazioni locali in sede di iniezione come dolore, arrossamento, contusione, gonfiore e/o irritazione sono eventi avversi previsti dopo somministrazionedi gonadotropine. In tali casi si prevede una frequenza maggiore conla somministrazione intramuscolare rispetto a quella sottocutanea. Lasegnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza. Nessun rischio teratogeno e' stato segnalato in seguito a stimolazione ovarica controllata con l'uso clinico di gonadotropine urinarie. A oggi non sonodisponibili dati epidemiologici rilevanti. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni. Il farmaco non deve essere usato durante l'allattamento. Durante l'allattamento la secrezione di prolattina puo' implicare una scarsa risposta alla stimolazione ovarica.
INDICAZIONI
Induzione dell'ovulazione: per l'induzione dell'ovulazione in donne con amenorrea o con anovulazione che non hanno risposto al trattamento con clomifene citrato. Iperstimolazione ovarica controllata (COH, controlled ovarian hyperstimulation) nell'ambito della tecnologia per la riproduzione assistita (ART, assisted reproduction technology): induzione dello sviluppo follicolare multiplo in donne che si sottopongono a tecniche di riproduzione assistita come la fecondazione in vitro (FIV).
INTERAZIONI
Non sono stati effettuati studi d'interazione tra farmaci nei soggettiumani per il farmaco. Pur in assenza di esperienze cliniche, e' prevedibile che l'uso concomitante di 75-150 UI di medicinale e clomifene citrato possa aumentare la risposta follicolare. Quando si utilizza unagonista del GnRH per la desensibilizzazione ipofisaria, per ottenerela risposta follicolare puo' essere necessario un dosaggio piu' elevato di 75-150 UI di farmaco.
POSOLOGIA
Il trattamento con il medicinale deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dei problemi di infertilita'. Esistono ampie variazioni inter- e intra-individuali nel modo in cui le ovaie rispondono alle gonadotropine esogene. Cio' rende impossibile definire uno schema posologico uniforme. Il dosaggio deve quindi essere modificato a livello individuale in base alla risposta ovarica, sotto controllo ecografico ed eventualmente eseguendo il monitoraggio dei livelli di estradiolo. Donne con anovulazione: l'obiettivo del trattamento con il farmaco e' lo sviluppo di un singolo follicolo di Graafmaturo dal quale dopo la somministrazione di gonadotropina corionicaumana (hCG) verra' rilasciato l'ovulo. Il medicinale puo' essere somministrato con iniezioni giornaliere. Nelle pazienti con ciclo mestruale, il trattamento deve iniziare nei primi 7 giorni del ciclo. Un regimeutilizzato comunemente inizia con 75-150 UI di FSH al giorno, con incrementi, se necessario, di 37,5 UI (fino a 75 UI), preferibilmente a intervalli di 7 o 14 giorni, per ottenere una risposta adeguata ma noneccessiva. In genere i dosaggi massimi giornalieri dell'HMG il farmaconon devono superare le 225 UI. Il trattamento deve essere modificatoin base alla risposta della singola paziente, valutata misurando la dimensione del follicolo tramite l'esame ecografico e/o i livelli degliestrogeni. Si mantiene quindi la dose giornaliera fino al raggiungimento delle condizioni preovulatorie. Di solito per raggiungere tale stato sono sufficienti tra 7 e 14 giorni di trattamento. Si interrompe quindi la somministrazione del farmaco ed e' possibile indurre l'ovulazione somministrando la gonadotropina corionica umana (hCG). Se il numerodei follicoli che rispondono e' troppo elevato o se i livelli di estradiolo aumentano troppo rapidamente, cioe' se i livelli di estradiolodiventano piu' del doppio in 24 ore per due o tre giorni consecutivi,si deve ridurre la dose giornaliera. Dal momento che i follicoli di oltre 14 mm possono dare luogo a una gravidanza, la presenza di follicoli multipli di dimensione superiore a 14 mm comporta il rischio di gravidanze multiple. In quel caso si deve rinunciare a somministrare l'hCGevitando la gravidanza per prevenire le gestazioni multiple. Fino alla comparsa del successivo flusso mestruale la paziente deve utilizzareun contraccettivo di barriera o astenersi dai rapporti sessuali. Nelciclo di trattamento successivo, il trattamento deve ricominciare conun dosaggio inferiore a quello del ciclo precedente. Se dopo 4 settimane di trattamento la paziente non risponde adeguatamente, si deve abbandonare il ciclo e sottoporla a un nuovo trattamento iniziando con undosaggio piu' elevato di quello del ciclo precedente. Una volta ottenuta la risposta ideale, si somministra una singola iniezione di 5.000-10.000 UI di hCG 24-48 ore dopo l'ultima iniezione di medicinale. Si raccomanda alla paziente di avere un rapporto sessuale il giorno dell'iniezione di hCG e il giorno successivo. In alternativa si puo' effettuare l'inseminazione intrauterina. Donne che si sottopongono alla stimolazione ovarica per l'induzione dello sviluppo follicolare multiplo nell'ambito della tecnologia di riproduzione assistita: attualmente per ottenere la riduzione dell'attivita' ipofisaria al fine di sopprimere il picco di LH endogeno e tenere sotto controllo i livelli basali di LHsi somministra solitamente un agonista dell'ormone di rilascio dellegonadotropine (agonista del GnRH, gonadotrophin releasing hormone) o un antagonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (antagonistadel GnRH). Secondo un protocollo utilizzato comunemente la somministrazione del farmaco comincia circa due settimane dopo l' inizio del trattamento con l'agonista; si prosegue quindi con entrambi i trattamentifino al raggiungimento di un adeguato sviluppo follicolare. Per esempio, dopo due settimane di riduzione dell'attivita' ipofisaria con l'agonista si somministrano 150-225 UI di farmaco per i primi 5-7 giorni.Quindi si modifica il dosaggio in base alla risposta ovarica della paziente. Un protocollo alternativo per l'iperstimolazione ovarica controllata prevede la somministrazione giornaliera di 150-225 UI di medicinale iniziando il secondo o il terzo giorno del ciclo. Il trattamento prosegue fino a raggiungere uno sviluppo follicolare sufficiente (valutato attraverso il monitoraggio delle concentrazioni degli estrogeni nel siero e/o il controllo ecografico), modificando la dose in base allarisposta della paziente (di solito non oltre le 450 UI al giorno). Mediamente, lo sviluppo adeguato del follicolo viene raggiunto attorno al decimo giorno di trattamento (tra 5 e 20 giorni). Una volta ottenutala risposta ottimale, per indurre la maturazione finale del follicolosi somministra una singola iniezione di 5.000-10.000 UI di hCG 24-48ore dopo l'ultima iniezione di medicinale. Il recupero degli ovociti avviene 34-35 ore piu' tardi. Popolazione pediatrica Non e' previsto l'uso del prodotto in pediatria. Modo di somministrazione: il prodotto puo' essere somministrato per via sottocutanea e intramuscolare. La ricostituzione della polvere deve avvenire subito prima dell'uso, con ilsolvente fornito. Per evitare il dolore durante l'iniezione e ridurreal minimo la fuoriuscita dalla sede di iniezione, la somministrazionesottocutanea di farmaco deve avvenire lentamente. Per prevenire la lipoatrofia si deve alternare la sede di iniezione sottocutanea. L'eventuale soluzione non utilizzata deve essere eliminata. La paziente puo' autosomministrarsi le iniezioni sottocutanee, purche' segua rigorosamente le istruzioni e le raccomandazioni mediche.
PRINCIPI ATTIVI
Ormone follicolo stimolante (FSH) umano e ormone luteinizzante (LH) umano.