AVVERTENZE
Eventi renali: il trattamento con lesinurad 200 mg in associazione conun inibitore della xantina ossidasi e' stato associato a un'incidenzapiu' alta di aumenti dei livelli sierici di creatinina, che sono correlati a un incremento dell'escrezione renale di acido urico. In seguito all'inizio del trattamento possono insorgere reazioni avverse correlate alla funzione renale. Un'incidenza piu' alta di aumenti dei livelli sierici di creatinina e reazioni avverse correlate alla funzione renale, incluse reazioni avverse gravi, e' stata osservata con 400 mg inmonoterapia o in associazione con un inibitore della xantina ossidasi,con un'incidenza piu' alta quando veniva impiegato in monoterapia. Non deve essere usato in monoterapia o a dosi superiori rispetto a quella raccomandata. L'esperienza nei pazienti con CrCL stimata (eCrCL) inferiore a 45 mL/min e' limitata, pertanto deve essere usato con cautelanei pazienti con CrCL da 30 mL/min a meno di 45 mL/min. La funzione renale deve essere valutata prima di iniziare il trattamento e in seguito deve essere monitorata periodicamente, ad es. 4 volte all'anno sulla base di valutazioni cliniche, quali funzionalita' renale al basale,volume di deplezione, patologie concomitanti o trattamenti concomitanti. Pazienti con incrementi di creatinina sierica superiori a 1,5 volteil valore pre-trattamento devono essere attentamente monitorati. Deveessere interrotto se i livelli sierici di creatinina sono piu' alti di oltre 2 volte rispetto al valore rilevato prima del trattamento o nel caso in cui il valore assoluto della creatinina sierica sia piu' alto di 4,0 mg/dL. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti cheriferiscono sintomi che possano indicare l'insorgenza di nefropatia acuta da acido urico, quali dolore al fianco, nausea o vomito, e misurare immediatamente i livelli sierici di creatinina. Il trattamento nondeve essere ripreso senza un'altra spiegazione per le anomalie della creatinina sierica. Malattia cardiovascolare preesistente: a causa di dati insufficienti, non e' raccomandato in pazienti con angina instabile, insufficienza cardiaca di classe III o IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA), ipertensione non controllata o recente evento di infarto miocardico, ictus o trombosi venosa profonda negli ultimi 12 mesi. Nei pazienti con patologie cardiovascolariin condizioni stabili, il rapporto beneficio/rischio deve essere valutato per ogni paziente su base continua, prendendo in considerazione ilbeneficio della riduzione dei livelli di urato rispetto a un potenziale aumento del rischio cardiaco. Attacchi acuti di gotta (riacutizzazioni della gotta): dopo l'inizio della terapia con il farmaco, possonoverificarsi riacutizzazioni della gotta. Cio' e' dovuto alla riduzionedei livelli sierici di acido urico, che determina la mobilizzazione di urato dai depositi tissutali. Si raccomanda una profilassi contro leriacutizzazioni della gotta con colchicina o un FANS per almeno 5 mesi quando si inizia la terapia con il prodotto. Non vi e' necessita' diinterrompere il farmaco in seguito a una riacutizzazione della gotta.La riacutizzazione della gotta deve essere gestita contemporaneamentein modo opportuno per il singolo paziente. Il trattamento continuo diminuisce la frequenza di riacutizzazioni della gotta. Effetto del genotipo CYP2C9: i pazienti che sono notoriamente metabolizzatori lenti diCYP2C9 devono essere trattati con cautela, in quanto il potenziale rischio di effetti avversi correlati alla funzione renale puo' essere superiore. Interazioni clinicamente significative con altri medicinali.Substrati di CYP3A4: lesinurad e' un induttore da debole a moderato diCYP3A. Un effetto induttivo di lesinurad e' atteso dopo 2-3 settimanedi co-somministrazione continua con il farmaco. Si raccomanda il monitoraggio addizionale dei livelli di lipidi e della pressione sanguignanei pazienti che usano medicinali ipolipidemizzanti o antipertensiviche sono substrati sensibili del CYP3A, poiche' la loro efficacia potrebbe essere ridotta. Contraccettivi ormonali: i contraccettivi ormonali, incluse le forme orali, iniettabili, transdermiche e impiantabili,potrebbero risultare non affidabili in caso di co-somministrazione conil medicinale. Le donne in eta' fertile devono usare ulteriori metodicontraccettivi e non devono fare affidamento unicamente sulla contraccezione ormonale durante il trattamento con il farmaco. Pazienti moltoanziani (>= 75 anni): l'esperienza clinica in pazienti di eta' pari osuperiore a 75 anni e' limitata. Si deve prestare cautela nel trattare questi pazienti. Iperuricemia secondaria: non sono stati condotti studi nei pazienti con iperuricemia secondaria (inclusi i soggetti sottoposti a trapianto d'organo). Contiene lattosio.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Antigottosi, preparati che aumentano l'escrezione di acido urico.
CONSERVAZIONE
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Pazienti con sindrome da lisi tumorale o sindrome di Lesch-Nyhan.Danno renale grave, malattia renale allo stadio terminale, soggetti sottoposti a trapianto di reni o pazienti in dialisi.
DENOMINAZIONE
ZURAMPIC 200 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM (Medicinale sottoposto amonitoraggio addizionale)
ECCIPIENTI
Nucleo della compressa: ipromellosa, cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, crospovidone di tipo A, magnesio stearato. Rivestimento della compressa: ipromellosa, biossido di titanio, triacetina, indaco carminio, Blu Brillante FCF.
EFFETTI INDESIDERATI
Le reazioni avverse riportate piu' comunemente durante il trattamentocon Zurampic 200 mg sono influenza, malattia da reflusso gastro-esofageo, cefalea e aumento del livello di creatinina nel sangue. Le reazioni avverse gravi di insufficienza renale, danno renale e nefrolitiasi,si sono manifestate come non comuni. Frequenze reazioni avverse: moltocomune (>=1/10), comune (>=1/100, <1/10), non comune (>=1/1.000, <1/100), raro (>=1/10.000, <1/1.000) e molto raro (<1/10.000). infezioni einfestazioni. Comune: influenza. Disturbi del sistema immunitario. Raro: ipersensibilita'. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Noncomune: disidratazione. Patologie del sistema nervoso. Comune: cefalea. Patologie gastrointestinali. Comune: malattia da reflusso gastroesofageo. Patologie renali e urinarie. Non comune. insufficienza renale,danno renale, nefrolitiasi. Esami diagnostici. Comune: aumento dei livelli ematici di creatinina. Eventi renali: il farmaco causa un aumentodell'escrezione renale di acido urico, che puo' determinare incrementi temporanei dei livelli sierici di creatinina, reazioni avverse correlate alla funzione renale e calcoli renali. Sebbene siano state studiate altre dosi, la dose raccomandata e' 200 mg una volta al giorno in associazione con un inibitore della xantina ossidasi. In tre studi clinici controllati verso placebo della durata di 12 mesi condotti in associazione con un inibitore della xantina ossidasi versus la monoterapiacon un inibitore della xantina ossidasi (placebo), sono stati riportati incrementi dei livelli sierici di creatinina tra 1,5 volte e 2 volte superiori rispetto al basale nel 3,9% dei pazienti in trattamento con 200 mg, nel 10,0% dei pazienti in trattamento con 400 mg nel 2,3% dei pazienti trattati con placebo; sono stati riportati incrementi dei livelli sierici di creatinina 2 volte o piu' rispetto al basale nell'1,8% dei pazienti in terapia con 200 mg, nel 6,7% dei pazienti con 400 mg e nello 0% con placebo. Questi aumenti dei livelli sierici di creatinina sono generalmente scomparsi, la maggior parte senza alcuna interruzione del trattamento. Sono state riportate reazioni avverse correlate alla funzione renale nei pazienti trattati con 200 mg (5,7%) e 400 mg (11,8%), rispetto al placebo (4,5%), che hanno causato l'interruzione del trattamento rispettivamente nell'1,2%, 3,3% e 1%. La reazione avversa correlata alla funzione renale piu' frequente e' stata l'incremento dei livelli ematici di creatinina. Nei pazienti con danno renale moderato, l'incidenza delle reazioni avverse correlate alla funzione renale e' risultata simile in tutti i gruppi di trattamento: 200 mg (12,7%), 400 mg (16,3%) e placebo (13,3%). Sono state riportate reazioni avverse gravi correlate alla funzione renale (ad es. insufficienza renale acuta e danno renale) nei pazienti trattati con 400 mg di lesinurad(1%) e il placebo (0,4%) e in nessun paziente in terapia con 200 mg di lesinurad. Includendo gli studi di estensione a lungo termine sullaterapia combinata, le incidenze delle reazioni avverse gravi correlatealla funzione renale (compresa l'insufficienza renale acuta) per 100pazienti-anni di esposizione erano pari rispettivamente a 0,4 e 1,4 per 200 mg e 400 mg in associazione con un inibitore della xantina ossidasi. Dati ricavati da studi di estensione a lungo termine fino a 24 mesi hanno rivelato un profilo di sicurezza renale paragonabile a quelloosservato negli studi controllati verso placebo. In uno studio sullamonoterapia della durata di 6 mesi, in doppio cieco e controllato verso placebo, sono state riportate reazioni avverse correlate alla funzione renale e reazioni avverse gravi correlate alla funzione renale (compresa l'insufficienza renale acuta) rispettivamente nel 17,8% e 4,7% dei pazienti sottoposti a monoterapia con 400 mg e in nessun paziente che ha ricevuto il placebo. Tra le reazioni avverse gravi correlate alla funzione renale: insufficienza renale, insufficienza renale acuta edanno renale sono stati riportati rispettivamente nell'1,9%, 1,9% e 0,9% dei pazienti trattati con 400 mg di lesinurad in monoterapia e in nessun paziente che ha ricevuto il placebo. Poiche' l'incidenza delle reazioni avverse severe correlate alla funzione renale era aumentata con la monoterapia rispetto alla terapia in associazione con inibitore della xantina ossidasi, non deve essere usato in monoterapia. I pazienti con una storia di calcoli renali hanno potuto partecipare agli studidi 12 mesi sull'uso in associazione con un inibitore della xantina ossidasi. In questi studi, sono state riportate reazioni avverse correlate ai calcoli renali (la piu' frequente e' stata la nefrolitiasi) neipazienti trattati con 200 mg (0,6%), 400 mg (2,5%) e il placebo (1,7%). Sicurezza cardiovascolare Negli studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo sulla terapia di combinazione, l'incidenza dei pazienti con Eventi Avversi Cardiovascolari Maggiori per 100pazienti-anni di esposizione e' stata: 0,71 (95% IC 0,23; 2,21) per placebo, 0,96 (95% IC 0,36; 2,57) per 200 mg e 1,94 (95% IC 0,97; 3,87)per 400 mg, quando usati in associazione con un inibitore della xantina ossidasi. Non e' stata stabilita una relazione causale con il farmaco. Tutti i pazienti che hanno avuto un Evento Avverso CardiovascolareMaggiore con 200 mg avevano anamnesi positiva per insufficienza cardiaca, ictus o infarto miocardico. Un'analisi post-hoc in un sottogruppodi pazienti con un elevato rischio cardiovascolare al basale (definito da attacco ischemico transitorio, angina pectoris, insufficienza cardiaca, infarto miocardico, patologie vascolari periferiche e/o ictus)ha mostrato che l'incidenza di Eventi Avversi Cardiovascolari Maggioriera di 1/52 per placebo e 4/53 per 200 mg quando usato in associazione con un inibitore della xantina ossidasi. Ipersensibilita': rari casidi ipersensibilita' (fotodermatosi, reazione di fotosensibilita', dermatite allergica, prurito e orticaria) sono stati riportati con lesinurad durante lo sviluppo clinico. Nessuno di questi casi e' stato graveo ha richiesto il ricovero in ospedale. Altre popolazioni speciali Pazienti con danno renale: non sono state osservate differenze complessive nel profilo di sicurezza in pazienti con danno renale lieve o moderato rispetto a pazienti con funzionalita' renale normale. Segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Non vi sono dati relativi all'uso di lesinurad in donne in gravidanza.Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicita' riproduttiva. A scopo precauzionale, e' preferibileevitare l'uso durante la gravidanza. Le donne in eta' fertile non devono contare solo su contraccettivi ormonali durante il trattamento. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili nei ratti hanno mostrato l'escrezione di lesinurad nel latte. Il rischio per i neonati/lattantinon puo' essere escluso. Non deve essere utilizzato durante l'allattamento al seno. L'effetto di lesinurad sulla fertilita' negli esseri umani non e' stato studiato. Nei ratti non e' stato riscontrato alcun effetto di lesinurad sull'accoppiamento o sulla fertilita'.
INDICAZIONI
In associazione con un inibitore della xantina ossidasi, e' indicato in soggetti adulti per il trattamento aggiuntivo dell'iperuricemia in pazienti con gotta (con o senza tofi) che non abbiano raggiunto livellisierici target di acido urico con una dose adeguata di un inibitore della xantina ossidasi in monoterapia.
INTERAZIONI
Interazioni farmacodinamiche. Salicilati: i salicilati a dosi superiori a 325 mg al giorno possono ridurre l'attivita' ipouricemizzante sierica di lesinurad e non devono essere co-somministrati con il farmaco.Una riduzione costante dei livelli sierici di acido urico e' stata osservata nei pazienti trattati con basse dosi di acido acetilsaliciliconegli studi clinici controllati verso placebo in associazione con allopurinolo o febuxostat. Non ci sono restrizioni per le dosi di salicilati pari o inferiori a 325 mg al giorno (ossia per la protezione cardiovascolare). Diuretici tiazidici: una riduzione costante dei livelli sierici di acido urico e' stata osservata nei pazienti trattati con diuretici tiazidici negli studi clinici controllati verso placebo in associazione con allopurinolo o febuxostat. Interazioni farmacocinetiche. Effetto di lesinurad su altri medicinali. Substrati di CYP3A: l'induzione da lieve a moderata di CYP3A ad opera di lesinurad puo' ridurre leesposizioni plasmatiche di medicinali co-somministrati che sono substrati sensibili del CYP3A. In studi di interazione condotti in soggettisani trattati con il farmaco e substrati di CYP3A,lesinurad ha ridottole concentrazioni plasmatiche di sildenafil e amlodipina. Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi che sono substrati sensibili di CYP3A possono interagire con lesinurad. Negli studi clinici pivotali, una percentuale superiore di pazienti che usavano medicinali ipolipidemizzanti oantipertensivi, che erano substrati del CYP3A, ha richiesto una modifica dei medicinali assunti in concomitanza, quando sono stati trattaticon 200 mg in associazione con un inibitore della xantina ossidasi, inconfronto ai soggetti trattati con il placebo in associazione con uninibitore della xantina ossidasi. Deve essere presa in considerazionela possibilita' di una ridotta efficacia dei farmaci concomitanti chesono substrati di CYP3A e la loro efficacia deve essere monitorata. Warfarin: lesinurad ha determinato una diminuzione dell'esposizione di R-warfarin (l'enantiomero meno attivo) e non ha avuto alcun effetto sull'esposizione di S -warfarin (l'enantiomero piu' attivo). In aggiunta, lesinurad ha portato a una riduzione del 6-8% del rapporto internazionale normalizzato (INR) e del tempo di protrombina (PT). Deve essereeseguito il programma standard per il monitoraggio dell'INR e non sononecessarie altre azioni. Contraccettivi ormonali: lesinurad e' un induttore da debole a moderato di CYP3A e pertanto puo' ridurre le concentrazioni plasmatiche di alcuni contraccettivi ormonali, riducendo in tale modo l'efficacia contraccettiva. Substrati di CYP2B6: sulla base di dati ottenuti da studi in vitro, lesinurad potrebbe essere un deboleinduttore di CYP2B6, ma questa interazione non e' stata studiata in clinica. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio dei pazienti per un'eventuale riduzione dell'efficacia dei substrati di CYP2B6 quando co-somministrati con il medicinale. In base a studi di interazione condottiin soggetti sani o pazienti con gotta, non ha interazioni clinicamentesignificative con FANS (naproxene e indometacina), colchicina, repaglinide, tolbutamide, febuxostat o allopurinolo. Ha ridotto leggermentel'esposizione di ossipurinolo (un substrato di URAT1), il metabolita principale di allopurinolo; tuttavia, l'effetto di riduzione dell'acidourico della combinazione con allopurinolo e' stato significativamentesuperiore rispetto a quello della monoterapia con i singoli principiattivi. Effetto di altri medicinali su lesinurad. Inibitori e induttori di CYP2C9: l'esposizione di lesinurad e' superiore quando e' co-somministrato con inibitori di CYP2C9. Fluconazolo, un inibitore moderatodi CYP2C9, ha aumentato l'AUC (56%) e la C max (38%) di lesinurad, nonche' la quantita' di lesinurad immodificato escreta nell'urina. Anchealtri inibitori moderati di CYP2C9, fra cui amiodarone, dovrebbero influire in misura analoga sulla farmacocinetica di lesinurad. Pertanto,si raccomanda di usare con cautela nei pazienti che assumono inibitorimoderati di CYP2C9. Una riduzione dell'esposizione di lesinurad e' attesa quando e' co-somministrato con induttori di CYP2C9. Monitorare una eventuale riduzione dell'efficacia quando e' co-somministrato con induttori di CYP2C9. Rifampina, un inibitore di OATPs e un induttore moderato di CYP2C9, ha ridotto l'esposizione di lesinurad e ha diminuitoleggermente la quantita' di lesinurad immodificato escreta nell'urina,senza produrre alcun effetto clinicamente rilevante. Il mancato riscontro di un'interazione puo' essere dovuto alla combinazione dell'induzione di CYP2C9 e dell'inibizione di OATP1B1 e 1B3. Inibitori dell'epossido idrossilasi Gli inibitori dell'epossido idrossilasi microsomiale(mEH) (ad es. acido valproico, valpromide) possono interferire con ilmetabolismo di lesinurad. Non deve essere somministrato con inibitoridi mEH.
POSOLOGIA
La dose raccomandata e' 200 mg una volta al giorno al mattino. Questae' anche la dose massima. Le compresse devono essere co-somministratein concomitanza con la dose mattutina di un inibitore della xantina ossidasi, ad es. allopurinolo o febuxostat. La dose minima raccomandatadi allopurinolo e' 300 mg o 200 mg per i pazienti con moderato danno renale. Se il trattamento con un inibitore della xantina ossidasi vieneinterrotto, anche la somministrazione deve essere sospesa. I pazientidevono essere avvertiti che il mancato rispetto di queste istruzionipotrebbe aumentare il rischio di insorgenza di eventi renali. I pazienti devono ricevere istruzioni per mantenere un buono stato di idratazione. Il livello sierico target di acido urico e' inferiore a 6 mg/dL (360 mcmol/L). Nei pazienti con tofi o sintomi persistenti, il target e' inferiore a 5 mg/dL (300 mcmol/L). I test per misurare il livello sierico target di acido urico possono essere eseguiti gia' 4 settimane dopo l'inizio del trattamento. Si raccomanda una profilassi con colchicina o un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS) contro le riacutizzazioni della gotta per almeno 5 mesi quando si inizia la terapia.Anziani (>=65 anni): non e' necessario alcun aggiustamento della dosein base all'eta'; tuttavia, i pazienti anziani hanno maggiori probabilita' di avere una funzione renale ridotta. L'esperienza in pazienti molto anziani (>= 75 anni) e' limitata. Danno renale: il trattamento nondeve essere iniziato nei pazienti con danno renale grave, con una malattia renale allo stadio terminale o nei pazienti in dialisi. Sulla base del suo meccanismo d'azione, lesinurad potrebbe non essere efficacein questi pazienti. Non deve essere iniziato nei soggetti sottopostia trapianto di reni. Non e' necessario alcun aggiustamento della dosenei pazienti con danno renale lieve o moderato. Il medicinale deve essere usato con attenzione nei pazienti con CrCL compreso tra 30 e menodi 45 mL/min. Compromissione epatica: non e' necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classi di Child-Pugh A e B). Non e' stato studiato in pazienti con compromissione epatica grave; pertanto, non possono essere fornite raccomandazioni sulla posologia. La sicurezza e l'efficacia in bambinidi eta' inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Uso orale. Deve essere assunto al mattino con cibo e acqua.
PRINCIPI ATTIVI
Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di lesinurad.